Tanulmánysorozatomban a pszichoaktív szerek és az immunrendszer kapcsolatát szeretném bemutatni. Az immunrendszer rövid áttekintése után sorra veszem a legális és illegális pszichoaktív szerek immunrendszerre gyakorolt hatását. Jelen tanulmányban a binge drinking, a mérsékelt és a krónikus alkoholfogyasztás hatásairól lesz szó.
Az immunrendszerről dióhéjban
Hogy megértsük a pszichoaktív szerek immunrendszerre gyakorolt hatását, először érdemes röviden megismerkednünk az immunrendszerünk felépítésével, működésével és pár fontosabb alapfogalommal. A biológiában a szervezet kórokozókkal (baktériumok, vírusok, gombák, férgek), káros hatásokkal, mérgekkel szembeni védettségét jelöli az immunitás kifejezés. Immunrendszerünk éjjel-nappal védi szervezetünket a kórokozóktól és távolítja el a daganatos sejteket. Működése fel sem tűnik az átlagembernek, azonban ha valaki immunrendszer nélkül születik vagy károsodik az immunrendszerének működése, megnő az olyan fertőzések és daganatok kialakulásának az esélye, melyektől a szervezet normális esetben meg tudja védeni magát. Immunrendszerünknek azonban megvan a „sötét oldala” is. „Túlműködése” esetén a szervezet saját sejtjeit, szöveteit ismeri fel idegenként és támadja meg, ilyenkor beszélünk autoimmun betegségekről. Allergia esetén pedig az ártalmatlan allergéneket (pl. macskaszőr, pollen) téveszti össze az immunrendszerünk egy parazita „támadásával”.
Az immunrendszerünk a testünkben mindenhol jelen van. Immunszerveket és immunsejteket különböztetünk meg. A vérkép kapcsán is ismerős fehérvérsejtek vagy leukociták az elsődleges nyirokszervekben, a csontvelőben és a csecsemőmirigyben fejlődnek és érnek. A másodlagos nyirokszervekből – ilyen például a nyirokcsomó vagy a lép – indul harcba az immunrendszer fertőzés esetén. Jó példa erre a tapintható, megnagyobbodott nyirokcsomó fertőzés esetén. A legtöbb fehérvérsejt azonban ott található meg, ahol a testünk a külvilággal érintkezik, tehát ahol lehetőség van a kórokozók bejutására a levegővel vagy a táplálékkal, azaz a bőrben, a bélrendszerben, a légzőrendszerben. A fehérvérsejtek a nyirokerek és a véráram útján közlekednek a fertőzés helyszíne és a nyirokszervek között.
Az immunrendszerünknek két „ágát” különböztetjük meg. A veleszületett vagy természetes immunitás sejtjei, elemei már embrionális korban megjelennek és utána folyamatosan jelen vannak a szervezetben. A veleszületett immunitás evolúciósan konzervált mintázatfelismerő receptorokat használ a kórokozókra jellemző struktúrák felismerésére és azonnali reakciót tesz lehetővé velük szemben. Azonban a válasz kimeríthető, mivel a veleszületett immunitás sejtjeinek száma csak kis mértékben nő meg fertőzés során, továbbá memória sem alakul ki. A veleszületett immunitás sejtjeihez soroljuk a granulocitákat, a dendritikus sejteket, a monocitákat, a makrofágokat, az NK (természetes ölő) sejteket. Nem sejtes elemei közé pedig az antimikrobiális fehérjék, enzimek, vagy peptidek és a komplement rendszer tartozik. A neutrofilek és a makrofágok a kórokozók bekebelezésére képesek, a természetes ölő sejtek a vírussal fertőzött vagy daganatosan átalakult sejteket pusztítják el, a dendritikus sejtek pedig az immunrendszer „őrszemei”, a veleszületett és az adaptív immunválasz összekötői.
A veleszületett immunitással szemben az adaptív vagy szerzett immunitás sokkal specifikusabb választ tesz lehetővé antigén (minden olyan anyag, melyet az adaptív immunrendszer felismer) felismerő receptorai révén. Lassabb, mint a veleszületett immunitás, mivel sejtjeinek (a T- és B-limfociták) idő kell az osztódáshoz. A B-limfociták úgynevezett antitesteket termelnek, melyek a kórokozókat megjelölve elősegítik, hogy az immunrendszer elpusztíthassa őket. A segítő T-sejtek segítik a B-sejtek antitest termelését, ezenkívül hatásukra a makrofágok hatékonyabban pusztítják el a patogéneket. Az ölő T-sejtek az NK sejtek mellett az immunrendszer „terminátorai”. Megölnek minden vírussal fertőzött vagy daganatosan transzformált sejtet. Az adaptív immunválasz során memória sejtek is kialakulhatnak, így amikor a szervezet legközelebb találkozik ugyanazzal a kórokozóval már sokkal hatékonyabban és gyorsabban reagál rá. A veleszületett és az adaptív immunitás szoros együttműködésben, egymás mechanizmusait támogatva működik.
Érdemes még áttekintenünk a citokinek fogalmát. A citokinek olyan hírvivő anyagok, melyet az immunsejtek termelnek működésük során és lehetővé teszik a sejtek közötti hatékony kommunikációt. Az interleukinek (IL) onnan kapták nevüket, hogy leukociták között hatnak, az I-es típusú interferonok (IFN) a vírusok elleni immunválaszban játszanak fontos szerepet, szó szerint „közbelépnek” (interfere), a kemokinek az immunsejtek vándorlását irányítják. Hatásuk szerint beszélhetünk gyulladási (pro-inflammatórikus) és gyulladás gátló (anti-inflammatórikus) citokinekről. Rendkívül fontos, hogy egyensúlyuk megtartott legyen, ha ez felborul, betegségek kialakulásának nyújthat táptalajt. Az immunválasz elején a gyulladási citokinek vannak túlsúlyban, melyek lehetővé teszik a hatékony immunválaszt és a kórokozó eltávolítását. Az immunválasz vége felé azonban a gyulladás gátló citokineknek nő meg a szintje, melyek az immunreakciót leállítják és így megakadályozzák a saját szövetek sérülését.
Végül a gyulladás fogalmát szükséges még áttekinteni. A gyulladás az immunrendszer lokális, nem specifikus válasza egy fertőzésre vagy szöveti sérülésre /irritációra, melynek feladata a fertőzés kontroll alatt tartása. Klasszikus tünetei a duzzanat (tumor), vöröses szín (rubor), fájdalom (dolor), melegség (calor) és az adott szerv funkciójának kiesése (functio laesa). A gyulladás során aktivált sejtek olyan gyulladási citokineket termelnek, melyek nem csak lokálisan hatnak, hanem eljuthatnak az agyba, májba és a csontvelőbe is. Így felelősek a láz és a betegség viselkedés kialakításáért, továbbá megnövelik a máj antimikrobiális fehérje termelését és a csontvelőből mozgósítják a leukocita raktárakat (Nicholson, 2016).
Az etanol dózisfüggő hatásai
Jelen tanulmányban a köznyelvben alkoholként ismert etanol immunmoduláló hatását mutatom be. Az alkohol fogyasztását szorongásoldó hatása miatt élvezzük; azonban addiktív tulajdonságai krónikus, túlzott alkoholfogyasztáshoz végül alkoholbetegséghez vezethetnek. Az alkohol nem csak az idegrendszerre és így a viselkedésre hat, számos más szervrendszert is érint, például az immunrendszert. Rendkívül sok tanulmány bizonyítja, hogy az alkoholfogyasztás mind a veleszületett, mind az adaptív immunitást befolyásolja emberekben, és állatmodellekben egyaránt. Amikor az alkohol immunrendszerre gyakorolt hatását tárgyaljuk, érdemes megkülönböztetni a behatás időtartamát, azaz a fogyasztás gyakoriságát. A tanulmányban a mérsékelt, a krónikus és az akut, egyszeri nagy dózisú alkoholfogyasztás (binge drinking) hatásait fogjuk részletezni. Az italokat sokféleségük miatt „egységekként” szokás meghatározni: 1 egység egyenlő 8-12 gramm alkohollal. Ez az a mennyiség, amennyit egy átlagos ember mája egy óra alatt képes lebontani. Egy egységnyi alkohol van átlagosan 2 cl égetett szeszesitalban, 1dl borban vagy 2 dl sörben.
Mérsékelt alkoholfogyasztás alatt az amerikaiakra vonatkozó étrendi irányelvek alapján nőknél legfeljebb napi 1 egység italt, férfiaknál pedig legfeljebb napi 2 egység italt értünk. A mértéktelen (binge drinking) alkoholfogyasztás nők számára 4 egység ital, a férfiak számára pedig 5 egység ital 2 órán belüli elfogyasztását jelenti. Nagyivásról, vagyis nagymértékű alkoholfogyasztásról beszélünk, ha mértéktelen alkoholfogyasztás történt az elmúlt 30 nap legalább öt napján (Barr és mtsai, 2016). Érdekes módon, egy J alakú görbe írja le jól az alkohol emberi egészségre gyakorolt hatását. A könnyű és mérsékelt alkohol fogyasztóknál a legalacsonyabb a halálozás kockázata, míg az absztinenseknél és a nagyivóknál a legnagyobb kockázat (Di Castelnuovo és mtsai, 2006). A mérsékelt alkoholfogyasztás a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkenésével jár, továbbá úgy tűnik, hogy immunstimuláló hatást is kifejt in vitro és in vivo vizsgálatokban (Romeo és mtsai, 2007), míg a mértéktelen alkoholfogyasztás a májcirrózis, magas vérnyomás, stroke, 2-es típusú cukorbetegség, rák és károsodott immunfunkciók fokozott kockázatával jár. Bizonyított, hogy a krónikus alkoholfogyasztás (vagyis a kialakult alkoholfüggőség, amikor az alkohol iránti vágyat – sóvárgást, hiánya pedig megvonási tüneteket okoz) legyengíti az immunrendszert, ez pedig virális és bakteriális fertőzésekre, valamint daganatos megbetegedések kialakulására hajlamosíthatja a fogyasztót. Így általában a súlyos, krónikus alkoholistákat legyengült immunrendszerű egyéneknek tekintjük (Barr és mtsai, 2016). Nem csak a krónikus alkoholfogyasztás, hanem még az egyszeri alkohol mámoros, rohamivós epizód is befolyásolhatja az immunválaszt (Afshar és mtsai, 2014).
A krónikus alkoholfogyasztás hatása az immunrendszerre
Az alkohol az alkoholt metabolizáló szervekben olyan krónikus gyulladásos állapotot hoz létre, mely az érintett szervek hegesedéshez, működésképtelenségéhez vezet. Ugyanakkor a szervezet kórokozókkal szembeni védekező képességét csökkenti. A krónikus alkohol fogyasztás módosíthatja közvetlenül az immunsejtek számát, funkcióját, azonban hathat indirekt módon is. Befolyásolhatja a velünk élő baktériumok összetételét, a hiányos táplálkozáson keresztül és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely aktiválásával immunszuppressziót idézhet elő, és végül az etanol metabolitjain keresztül is fejthet ki biológiai hatást (Szabo & Saha, 2015).
A mikrobióm modulációja
A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az alkohol befolyásolhatja az immunfunkciókat azáltal is, hogy megváltoztatja az immunrendszer és a velünk élő mikroorganizmusok (azaz a mikrobióm) egyensúlyát és kölcsönhatásait. A mikrobióm a bőrünkön és a nyálkahártya felszíneinken található kommenzalista, szimbionta és patogén mikroorganizmusok alkotta ökológiai rendszer, mely testünk normális működéséhez szükséges. A velünk élő baktériumok megakadályozzák a betegségeket okozó kórokozók megtelepedését, továbbá esszenciális tápanyagokkal látnak el minket. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az alkohol módosítja a bél, a szájüreg, a bőr és más nyálkahártya felületek mikrobiális összetételét, tehát a kórokozó és kommenzális organizmusok arányát. Ezeknek az alkohol által kiváltott változásoknak klinikai jelentőségük lehet, mivel a mikrobióm összetétele fontos jelként szolgál az immunrendszer számára. Ha megfelelő az arány, akkor homeosztázis áll fenn, ha elszaporodnak a patogén fajok, akkor pedig immunválasz következik be. A krónikus alkoholfogyasztásról tudjuk, hogy megváltozatja a bél mikrobiómját. Egyrészt a vastagbélben megnő a mikróba tartalom, másrészt a bélben eltolódik a különböző mikróba fajok aránya. Mindez hozzájárulhat az alkoholos májbetegségben fennálló gyulladás, valamint a májrák kialakulásához (Chen & Schnabl, 2014).
Tápanyaghiány által kiváltott immunszupresszió
Az alkoholisták étvágytalanság, táplálkozási zavarok vagy gyomorpanaszok miatt gyakran nem képesek rendes étkezésre. Továbbá, az alkoholtartalmú italok rendkívül energia gazdagok. Egy gramm alkohol például majdnem kétszer annyi kalóriát (7 kcal) tartalmaz, mint egy gramm cukor (4 kcal). Az alkohol energiatartalma a fehérjéknél és a szénhidrátoknál magasabb, hozzávetőleg a zsírokkal egyenértékű. Az alkoholbetegségben szenvedőknél az alkohol tehát gyakran elsődleges energiaforrássá válik, ami idővel alultápláltság kialakulásához vezethet. Az alkoholbetegekben gyakran hiányzik egy vagy több esszenciális vitamin, mint például a zsírban oldódó A-vitamin, D-vitamin, E-vitamin, vagy a vízoldékony C-vitamin, folsav és B1-vitamin. Egy vizsgálat egy olyan 30 fős betegcsoport vitamin szintjét vizsgálta, melynek tagjai minimum 5 évig fogyasztottak napi rendszerességgel legalább 100 gramm etanolt (ez átlagosan a teljes kalória bevitel 51%-a). Minden vizsgált egyénben csökkent az E-vitamin és a folsav szint, 83%-uknál alacsony C-vitamin, 80%-uknál csökkent A-vitamin, és 73%-uknál csökkent a B1-vitamin szintje (Manari és mtsai, 2003).
Ezek a megfigyelések arra engednek következtetni, hogy az alkoholbetegségben szenvedő egyéneknél megfigyelt immunhiányos állapot gyakran a táplálkozási hiányosságok következménye is lehet. Azonban, hogy ezek a változások, hogyan járulnak hozzá az alkoholbetegek fertőzésre való hajlamának megnövekedéséhez még feltáratlan.
Hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely
Amint azt génexpressziós tanulmányok is feltárták, az etanol dózisfüggő hatásainak az immunrendszerre gyakorolt mechanizmusai magukban foglalhatják a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely modulációját is, mely a stresszválasz szoros kontrollján keresztül az immunválaszt is befolyásolhatja. A különböző stresszorokra adott választ számos neuronális hálózat közvetíti, melyek a hipotalamusz paraventrikuláris magján (PVN) konvergálnak. A PVN szabályozza az agyalapi mirigy (hipofízis) hormontermelését, beleértve az adrenokortikotróp hormon (ACTH) termelődését is, mely a mellékvesekéregben található 2-es típusú melanokortin receptorokhoz kötődve szteroid szintézist indukál. A főemlősök mellékveséjének kérgi része három különböző rétegből áll. A kortizol az elsődleges glükokortikoid hormon, amely stressz hatására szabadul fel.
A HPA tengely és az immunrendszer kölcsönhatásáról jelenleg általánosságban azt gondoljuk, hogy a veleszületett immunrendszert segíti, míg az adaptív immunrendszert gátolja. Valamennyi immunsejtünk kifejezi a kortizol receptorát, a glükokortikoid receptort aktivációs állapotától függően, ami lehetővé teszi, hogy a glükokortikoidok szelektív, dózisfüggő hatást fejtsenek ki különböző immunfunkciókon. Befolyásolhatják például a T-sejtek, a makrofágok számát, a sebgyógyulást, a vérben keringő gyulladáskeltő citokinek szintjét.
Az alkohol fiziológiai stresszor. Az akut alkoholfogyasztás dózisfüggő módon aktiválja a HPA tengelyt és glükokortikoid felszabadulást indukál. A szociális alkoholfogyasztók akut alkoholfogyasztása növeli a kortizol szintjét, bár a social drinkingről az alkoholfüggőségre való áttéréssel a HPA tengely alkoholra adott válasza gyengül és a kortizol válasz is csökken. Az egyik mechanizmus, amellyel az alkohol megváltoztathatja a HPA tengely aktivitást, az a glutamáterg és a GABAerg bemenetek modulálása a hipotalamusz parvocelluláris neuronjain. Ezek a sejtek kortikotróp releasing hormont (CRH) és arginin vazopresszint (AVP) termelnek, melyek a stresszválaszhoz nélkülözhetetlenek, mivel felszabadítják az ACTH-t az agyalapi mirigyből.
Nem csak a pszichés állapotunk és az idegrendszer képes az immunrendszer szabályozására, hanem az immunrendszer is képes modulálni a HPA tengely aktivitását. A citokinek a vér-agy gáton átjutnak és így betegség viselkedést alakítanak ki, mely komorbid állapota az alkoholbetegségnek. A citokinek úgy tűnik a hipotalamusz CRH neuronjainak szintjén befolyásolják a stressz választ. Például az IL-1 citokin a HPA tengely aktiválását és így glükokortikoid felszabadulást indukál, amely gátolja az immunrendszert. A citokinek neuroplaszticitásban betöltött szerepük miatt fontos kognitív funkciókat is modulálhatnak, például a tanulást és a memóriát (Barr és mtsai, 2016).