Az endokannabinoid rendszer dióhéjban 

Az endokannabinoid rendszer szervezetünk egyik sokoldalú szabályozó rendszere, amely szűkebb értelemben különféle endogén ligandumokból, azaz „endokannabinoidokból”, ezek receptoraiból (CB1 és CB2 kannabinoid receptorok), valamint az endokannabinoidok szintézisében részt vevő enzimekből és transzporterekből, a sejtbe történő felvételt, a sejtből történő felszabadulást szabályozó fehérjékből, az intracelluláris transzportért felelős különféle zsírsavakat megkötő fehérjékből és az endokannabinoidok lebontásáért felelős enzimekből áll. A kannabinoidok eredetüket tekintve lehetnek endokannabinoidok, melyeket a szervezet szintetizál a sejtmembránban nagy mennyiségben megtalálható arachidonsavból; fitokannabinoidok, melyek növényekben találhatóak meg és mesterségesen előállított szintetikus kannabinoidok, melyek kannabinoid receptor agonistaként vagy antagonistaként működhetnek. 

Figyelembe véve az endokannabinoid rendszer összetettségét, nem meglepő, hogy (legalábbis egyes) komponensei az emberi szervezet gyakorlatilag minden sejttípusában jelen vannak. A CB1 receptor főként a központi idegrendszerben található meg, különösen sok receptorral rendelkezik az agykéreg, a szaglógumó, a kisagy, a gerincvelő. Ezenkívül perifériás szövetekben is megtalálható, mint például a mellékvese, csecsemőmirigy, mandulák, tüdők, szív, csontvelő, prosztata, méh, petefészkek, herék. A CB1 receptor kifejeződik az immunsejtekben is, noha szintje sokkal alacsonyabb, mint a CB2 receptoré. A CB2 főleg immunszervekben fejeződik ki, mint a lép és a csecsemőmirigy, bár a központi idegrendszerben is megtalálható. Az endokannabinoid rendszer részt vesz szervezetünkben a fiziológiás folyamatok sokaságának szabályozásában. A központi idegrendszerben ezek a folyamatok magukban foglalják az étvágy, a fájdalomérzet, a hangulat és az emlékezet szabályozását, míg a perifériás szövetekben, pl. a csontképződést, faggyútermelést szabályozzák. És ami talán a legfontosabb, az immunfunkciók szabályozásában is kiemelkedő szerepe van az endokannabinoidoknak. Az endokannabinoid jelátvitelről kiderült, hogy mind a veleszületett, mind az adaptív immunválasz fontos finomhangolója. Noha találhatók ellentmondások az irodalomban, az endokannabinoid rendszert általában az immunrendszer homeosztatikus „kapuőrének” tekintik, mely megakadályozza a kóros, túlzott gyulladásos válaszok megjelenését. Ennek alapján az endokannabinoid tónus növelése és/vagy a fitokannabinoidok alkalmazása előnyös lehet olyan betegségekben, amikor el kell nyomni a potenciálisan káros immunválaszokat (például szervátültetés vagy autoimmun betegségek esetén stb.). Az ilyen gyógyszerek alkalmazása esetén azonban fennállhat annak a kockázata, hogy gyengítjük a kórokozókkal és a tumorsejtekkel szemben is a kívánt immunválaszokat. 

A Cannabis sativa (kender) aktív komponensei – a fitokannabinoidok(on túl) 

Már 2500 éve ismert, hogy a Cannabis sativa növény különböző részeinek fogyasztása pszichotróp hatásokhoz vezet. Sőt, főleg, de nem kizárólag erős fájdalomcsillapító hatása miatt, számos betegség kezelésében is hasznosnak ítélték elődeink. Napjainkban már köztudott, hogy ezekért a hatásokért a növény által termelt biológiailag aktív anyagok komplex keveréke a felelős. Eddig legalább 545 biológiailag aktív vegyületet azonosítottak a növényben, amelyek közül a legjobban tanulmányozottak az úgynevezett fitokannabinoidok. Az eddig azonosított több mint 100-féle fitokannabinoid közül a pszichotróp (-)-transz-Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) és a nem pszichotróp (-)-kannabidiol (CBD) a legjobban tanulmányozottak, melyek sokféle biológiai hatást fejtenek ki (a teljesség igénye nélkül: görcsgátlás, fájdalomcsillapítás, hányáscsökkentés és gyulladáscsökkentés). Nagy jelentőségű, hogy a fitokannabinoidok sokféle sejt aktivitását modulálják. Ezenkívül a „klasszikus” kannabinoid jelátvitel nem minden. Azon túl, hogy a CB1 és CB2 kannabinoid receptorok agonistái (vagy egyes esetekben akár antagonistái is!) , egyes fitokannabinoidok különböző módon szabályozzák bizonyos TRP csatornák, szerotonin, α adrenerg, adenozin vagy opioid receptorok aktivitását is, valamint gátolják a COX és lipoxigenáz enzimeket stb. 

Tumorimmunológia 

Azok a humán vizsgálatok, melyek a kannabinoid ligandumok farmakoterápiás előnyeivel foglalkoznak, főként a fájdalom, a spaszticitás és a kognitív deficitek kezelésére fókuszálnak központi és perifériás idegrendszeri betegségekben. Eddig csak néhány kannabisz-alapú farmakológiai szer engedélyezett klinikai alkalmazásra. Európában a Sativex® engedélyezett a sclerosis multiplexhez társuló spaszticitás kezelésére, Kanadában pedig kiegészítő fájdalomcsillapítóként használják a tumoros betegek fájdalmainak enyhítésére. A CB1 antagonista rimonabantot (Acomplia®) Európában engedélyezték az elhízás kezelésére, de mellékhatásai miatt kivonták a forgalomból. Az Egyesült Államokban és Európában a nabilon (Cesamet®) és a dronabinol (Marinol®) engedélyezett a kemoterápia okozta hányinger és hányás profilaxisára. A kannabinoidok daganatellenes hatásait bizonyító preklinikai vizsgálatok száma növekszik, míg a klinikai vizsgálatok száma elég korlátozott. 

A CB1, CB2 receptorok aktiválásával mind az endokannabinoidokról, mind a fitokannabinoidokról már meggyőzően kimutatták in vitro modell rendszerekben, hogy komplex tumor ellenes hatást fejtenek ki (pl. antiproliferatív és proapoptotikus hatások, az angiogenezis gátlása, a tumorsejtek kemotaxisának gátlása stb.). Ezzel ellentétben számos tanulmány szerint az ígéretes in vitro daganatellenes adatok nem feltétlenül jelentenek in vivo klinikai előnyöket, mivel a daganatellenes (Th1-dominált) immunválaszt a kannabinoidok gyengíthetik. 

Guzman és munkatársai (2006) voltak az elsők, akik beszámoltak a Δ9-THC metasztázist gátló hatásáról egy I. fázisú klinikai vizsgálatban. Kilenc, rekurrens glioblasztómában szenvedő beteget, akik refrakterek voltak a műtétre és a sugárkezelésre, intrakraniális Δ9-THC és nagy dózisú kemoterápiás szer, temozolomid (Temodar®) kombinációjával kezelték. Megállapították, hogy a Δ9-THC csökkentette a tumorsejtek növekedését in vitro 2 vizsgálati személyben. A Δ9-THC intrakraniális beadása biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyult, nyilvánvaló pszichoaktív hatások nélkül. Foroughi 2011-es esettanulmányában leírta, hogy két asztrocitómában szenvedő gyermeknél a tumor regresszióját tapasztalta kraniotómiát és részleges excíziót követően. A daganat regressziója abban az időszakban következett be, amikor a betegek kannabiszt inhaláltak. Egy másik vizsgálatban egy 14 éves Philadelphia kromoszóma pozitív, akut limfoblasztos leukémiában szenvedő beteget vizsgáltak, akit eddig sikertelenül kezeltek „hagyományos” terápiával (azaz kemoterápiával, csontvelő-transzplantációval és besugárzással). A beteget orálisan beadott kannabinoid kivonatokkal kezelték és a tumorsejtek dózisfüggő csökkenését figyelték meg. A kannabinoid vegyületek tumorellenes hatásait vizsgáló humán tanulmányok egyértelmű limitáló tényezője a betegek alacsony száma. Eddig egyetlen vizsgálat eredményét se replikálták kohorszokban. Ezenkívül a mért kimenetek és a study design is eltérő a vizsgálatokban, ami megnehezíti az eredmények összehasonlítását. 

Fertőző betegségek 

Elméletileg az endokannabinoidok és fitokannabinoidok alkalmazása gyengítheti az antimikrobiális immunválaszt és ezáltal növelheti a fertőző betegségek iránti fogékonyságot. Az irodalmi adatok alapján azonban a helyzet sokkal komplexebb, mivel a gyulladáscsökkentő hatás kétségkívül hasznos is lehet, például a túlzott gyulladásos folyamatok kontrolljában (szepszis esetén). 

Baktériumok esetében az in vitro és az in vivo vizsgálatok ellentmondásosak. Míg in vitro a kannabinoid vegyületek antibakteriális hatást fejtenek ki, addig in vivo a gazdaszervezet mortalitását növelték. L. pneumophila fertőzés esetén ez a hatás az immunrendszer diszfunkcionális működésének, a gátolt Th1 immunválasznak, és a csökkent makrofág funkcióknak tulajdonítható. Hasonlóképpen, vírusfertőzések esetén is az immunválasz negatív szabályozását írták le. HIV-fertőzés során THC hatására csökken a CD4+ T-sejtek száma és az IFN-γ koncentráció. In vitro vizsgálatokban a különböző kannabinoidok fokozták a HCV és a HSV replikációját is. In vitro körülmények között a kannabinoid vegyületek gombaellenes hatással bírnak, de a gazdaszervezetben a kannabisz használata a szájüregi candidiasis magas prevalenciájával jár. Amikor egereket Candidával fertőzték, a THC növelte a mortalitást, mivel csökkentette a hatékony immunválaszt. 

Néhány tanulmány a kannabinoidok pozitív hatásáról is ír. A THC krónikus alkalmazása majmokban például indukálja a bélben a gyulladáscsökkentő miRNS-ek expresszióját SIV fertőzés során, és nem növeli az agyi vírus koncentrációt sem. Hasonlóképpen, egy másik tanulmány is kimutatta, hogy a krónikus THC-kezelés nem növelte a vírusterhelést vagy súlyosbította a morbiditást; ezzel szemben a testtömeg megtartása és a gyulladás mérséklése révén valójában javította a SIV-betegség progresszióját. Sőt, azt is kimutatták, hogy bizonyos körülmények között a THC akár fokozhatja a HIV-re specifikus immunválaszokat mind CB1/CB2-függő, mind pedig más független mechanizmusok révén. Egy másik vizsgálat szerint a kannabisz-használat nincs negatív hatással a keringő CD4+ T-sejtek számára/százalékára HCV-HIV koinfektált betegeknél. Így nem meglepő, hogy az orvosi marihuána a HIV/AIDS adjuváns kezelés komponense számos országban. A krónikus gyulladás központi szerepet játszik a HIV-hez kapcsolódó neurokognitív rendellenességek kialakulásában, így a kannabisz gyulladáscsökkentő hatása potenciálisan hasznos lehet a neurokognitív hanyatlás progressziójának megakadályozásában. 

Az orvosi és a „rekreációs” marihuána fogyasztás komplex immunológiai hatásai 

Figyelembe véve a marihuána-fogyasztás széles körben elterjedt népszerűségét és a legalizáció kérdéskörét érintő társadalmi vitát, egyértelmű, hogy a tudományos közösségnek objektív válaszokkal kell szolgálnia, melyek kielégítik mind a társadalom, mind a döntéshozók kíváncsiságát. Így napjainkban egyre nagyobb az igény a jól megtervezett in vitro és in vivo vizsgálatokra, melyek hatékonyan jellemezhetik a marihuána és más kannabisz származékok biológiai hatásait, illetve fogyasztásuk lehetséges kockázatait. Ez különösen sürgető feladat, mivel úgy tűnik, hogy még a habituális THC expozíció is hatással lehet az emberi immunválaszra, marihuána fogyasztókban ugyanis csökken az antimikrobiális válasz. Sőt, a legújabb állatkísérletek szerint, a prenatális kannabisz expozíció (vagyis ha a szülő marihuánát fogyaszt) olyan epigenetikai változásokat válthat ki, amelyek jelentős transzgenerációs immunológiai következményekhez vezethetnek az utódokban.  Gondoljunk bele, egy marihuánát fogyasztó anya nem csak a gyereke, hanem az unokája egészségére is hatással lehet. Egerekben a perinatális THC expozíció T-sejt diszfunkciót vált ki, mely arra utalhat, hogy a marihuána-abúzusban szenvedők gyermekeiben – akik még az anyaméhben voltak kitéve a THC-nek – nagyobb eséllyel alakulhat ki az immunrendszer diszfunkciója, illetve megnőhet a fertőzések (pl.: HIV-fertőzés) veszélye. A marihuána-fogyasztás lehetséges hosszú távú következményeit elemezve fontos megjegyezni, hogy bár „serdülő” egerekben az akut THC-expozíció gyulladáscsökkentő hatású, hosszú távon az agyi citokinek összetételét gyulladáskeltő irányba tolja el, mely befolyásolhatja az immunológiai betegségekre és viselkedés zavarokra való érzékenységet felnőttkorban. 

A kannabisz-származékok változó összetétele, a beteg kannabisz fogyasztási történetének (anamnézisének) hatása 

A komplex kannabisz-származékok klinikai hatékonysága nagymértékben függhet azok pontos összetételétől, mivel fitokannabinoidokon kívül (amelyek mindegyike kiemelkedően bonyolult, egyedi molekuláris ujjlenyomattal rendelkezik) sok más biológiailag aktív, nem fitokannabinoid komponenst is tartalmaznak. Ezért kulcsfontosságú eddig ezen elhanyagolt komponensek biológiai hatásait is leírni a jól tervezett jövőbeni vizsgálatokban. Sajnos a fitokannabinoidok klinikai hatékonyságának szigorú értékelését számos tényező bonyolítja. Fontos kérdés, amelyet szem előtt kell tartanunk a kannabisz-fogyasztókat érintő vizsgálatok eredményeinek értelmezése során, az az, hogy a prospektív és retrospektív humán tanulmányok vajon mennyire jól kontrolláltak és megbízhatók. Először is, a marihuána-fogyasztás történetével kapcsolatos önbevallás téves lehet. Másodszor, a fent említett „transzgenerációs” hatások miatt egy „ideális” klinikai vizsgálatban a bevonási/kizárási kritériumoknak figyelembe kellene venniük a marihuána fogyasztás „családtörténetét” is. Harmadszor: az önadagolt marihuána tisztaságát/minőségét, valamint az egyéb tiltott drogok, az alkohol vagy a „szürke zónába” tartozó új pszichoaktív anyagok (más néven „designer drogok) fogyasztását szintén fel kell tárni, mivel ezek mind befolyásolhatják az alkalmazott fitokannabinoidok immunológiai hatásait, meghamisítva ezáltal az eredményeket. 

Irodalomjegyzék 

Butrica, J. L. (2002): The medical use of Cannabis among the Greeks and Romans. J Cannabis Ther, 2, 51–70. 

Gill, A. J., Kolson, D. L. (2014): Chronic inflammation and the role for cofactors (hepatitis C, drug abuse, antiretroviral drug toxicity, aging) in HAND persistence. Current HIV/ AIDS Reports, 11, 3, 325–335. 

Gúzman, M., Duarte, M. J., Blázquez, C., Ravina, J., Rosa, M. C., Galve-Roperh, I. (2006): A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer, 95, 197–203. 

Hernández-Cervantes, R., Méndez-Díaz, M, Prospéro-García, Ó., Morales-Montor, J. (2017): Immunoregulatory Role of Cannabinoids during Infectious Disease. Neuroimmunomodulation, 24, 183-199. 

Lyman, W. D., Sonett, J. R., Brosnan, C. F., Elkin, R., Bornstein, M.B. (1989): Delta 9-tetrahydrocannabinol: a novel treatment for experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol, 23, 73–81. 

Oláh A., Szekanecz Z., Bíró T. (2017): Targeting Cannabinoid Signaling in the Immune System: “High”-ly Exciting Questions, Possibilities, and Challenges. Front. Immunol, 8, 1487. 

Roth, M. D., Baldwin, G. C., Tashkin, D. P. (2002): Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol on human immune function and host defense. Chem Phys Lipids, 121, 229–239. 

További elemzéseink, amelyek érdekelhetik