Az opioidokkal való visszaélés rendkívül súlyos gazdasági, társadalmi és egészségügyi következményekkel jár. Ebben az elemzésben szeretném bemutatni hogyan hatnak az opioidok az immunrendszer működésére.

Az opioid-járványról röviden

Az Egyesült Államokban 2007 és 2015 között a heroint használók száma 3.730.000-ről 8.280.000-re nőtt, ebből 591.000 egyént minősítettek heroinfüggőnek. 2006 és 2015 között a heroin okozta halálozások növekedésének száma meghaladta a 600%-ot, 2.088-ról 12.989-re nőtt. Újabb, 2018-as adatok szerint, az Egyesült Államokban naponta 128 ember hal meg opioidok túladagolása miatt (CDC/NCHS, 2018). Az opioidokkal való visszaélés – beleértve a vényköteles fájdalomcsillapítókat (pl. túlszedés, vény hamisítása vagy jogosulatlan átadása), a heroint és a szintetikus opioidokat, mint például a fentanilt – súlyos válságot okozott az Egyesült Állomokban, mely komoly hatással van a közegészségügyre, valamint a társadalmi és gazdasági jólétre. A Centers for Disease Control and Prevention becslése szerint a vényköteles opioidokkal való visszaélések teljes „gazdasági terhe” az Egyesült Államokban évi 78,5 milliárd dollár, ideértve az egészségügyi ellátás költségeit, a kieső termelékenységet, a szenvedélybetegek kezelését és a büntetés-végrehajtás költségeit (Florence et al., 2013).

Az opioid-járvány, amely magában foglalja a heroin és a fentanil használatát, egyre nagyobb problémát jelent az Egyesült Államokban, részben ez felelős a nemrégiben meghirdetett nemzeti vészhelyzetéért. De hogyan jutottunk idáig?

Az 1990-es évek végén a gyógyszergyárak biztosították az orvosi közösséget, hogy betegeik nem válnak függővé a vényköteles opioid fájdalomcsillapítóktól, így az egészségügyi szolgáltatók egyre nagyobb arányban kezdték őket felírni. Ez később a gyógyszerekkel való visszaélésekhez vezetett, még mielőtt kiderült volna, hogy ezek a gyógyszerek valójában erősen addiktívak (Morone et al., 2013). Az opioid túladagolás aránya növekedni kezdett. 2017-ben több mint 47.000 amerikai halt meg opioid túladagolás következtében, beleértve a vényköteles opioidokat, a heroint és az illegálisan előállított fentanilt, mely egy erős szintetikus opioid. Ugyanebben az évben az Egyesült Államokban becslések szerint 1,7 millió ember szenvedett valamilyen szerhasználati rendellenességben, mely a vényköteles opioid fájdalomcsillapítókhoz köthető és 652.000 ember szenvedett heroin használati rendellenességben.

Mit tudunk az opioid válságról?

• A krónikus fájdalomra opioidokat szedő betegek nagyjából 21–29 százaléka visszaél a felírt gyógyszerrel.
• 8 és 12 százalékuk között alakul ki opioid használati rendellenesség (Vowles et al., 2015).
• Becslések szerint 4–6 százalék azok száma, akik visszaélnek a vényköteles opioidokkal, és később heroinra „térnek át”.
• A heroint használók mintegy 80 százaléka először vényköteles opioidokkal élt vissza.

Az opiod-járvány közegészségügyi válsággá vált, mely pusztító következményekkel járt, ideértve az opioidokkal való visszaélések számának növekedését, a kapcsolódó túladagolásokat, valamint az újszülöttkori absztinencia szindróma növekvő előfordulását az a terhesség alatt történő visszaélések miatt. Az intravénás kábítószer-fogyasztás növekedése a fertőző betegségek, például a HIV és a hepatitis C terjedéséhez is hozzájárult (CDC/NCHS, 2018).

Az opioidok biokémiája

Az opioidok a szervezetben található opioid receptorokon hatnak. Az agyban található opioid receptorokat biokémiai technikákkal fedezték fel, melyekkel kimutatták a radioaktívan jelölt opioid ligandumok specifikus kötődését. Három fő receptort azonosítottak, amelyeket a mu, kappa és delta betűkkel jelöltek. Ezen receptorok endogén ligandumai az úgynevezett neuropeptidek. A neuropeptidek a hipofízisben és a hipotalamuszban termelődnek különböző kiváltó ingerek (orgazmus, fájdalom, fűszeres ételek, stressz stb.) hatására. Csökkentik a fájdalom érzetet és kellemes, ellazult vagy éppen gyönyörérzést idéznek elő. Elmondható, hogy ezek a fehérjék jelentős kereszt-affinitással rendelkeznek a többi receptor iránt is. A morfin fájdalomcsillapító és pszichoaktív hatásait, valamint a légzési depressziót és a gasztrointesztinális rendszer motilitását gátló káros hatásait is ez a rendszer közvetíti. Az opioid receptorok endogén peptid ligandumaival ellentétben a morfin alkaloid, az ópiummákból kivont természetes anyag. A heroin szintetikus diacetil-morfin. Míg az AIDS-járvány idején az intravénás kábítószer-fogyasztók többnyire heroint injektáltak, a későbbi laboratóriumi vizsgálatok során többnyire morfiummal modellezték az opioid-használatot. A morfinnal kapott eredmények jól általánosíthatók a heroinra, mivel a heroin deacetiláció útján morfinná metabolizálódik a szervezetünkben. Továbbá gyakorlati megfontolások is alátámasztják a morfium laboratóriumi használatát, mivel kevésbé lipofil, mint a heroin, így megkönnyítve az oldódást. Ezenkívül az amerikai klasszifikáció szerint a morfin Schedule 2. szer, míg a heroin Schedule 1.-be tartozik, így nehezebben beszerezhető. A morfinnal végezett kutatások eredményeit szintén szélesebb körben alkalmazhatóbbnak ítélték meg, mivel a morfint, de nem a heroint, betegek milliói használják terápiás célra (Eisenstein et al, 2019). A naloxon és a naltrexon az opioid receptorok fő antagonistája. Mindkét szintetikus vegyület kötődik mind a három opioid receptorhoz. A Narcan® a kereskedelemben forgalmazott naloxon márkaneve. A morfiummal való kísérletezés nehézsége, hogy már rövid expozíció után is az állatok fizikai függőséget alakíthatnak ki a gyógyszerrel szemben. Mivel a gyógyszer felezési ideje egerekben és patkányokban, csakúgy, mint az emberben, több órás tartományba esik, amikor egynél több, akut expozíció hatását kívánják tesztelni, különböző morfin beadási stratégiákra van szükség, melyekkel elkerülhető az elvonási tünetek kialakulása. Az opioidok megvonásának számtalan élettani hatása van, amelyek minden bizonnyal befolyásolhatják az immunválaszt is. A morfin és más hasonló opioidok alkalmazásának további nehézsége, hogy a folyamatos expozíció „toleranciához” vezet a gyógyszerek fájdalomcsillapító hatásaival szemben. Az immunológiai toleranciához hasonlóan az opioid-tolerancia azt is jelenti, hogy az állat már nem reagál a gyógyszerre, vagy kevésbé reagál az opioid adott dózisára. Érdekes módon a tolerancia nem fejlődik ki az opioidok konstipációt okozó hatásaival szemben. Kérdéses, hogy létezik-e tolerancia az opioidok immunmoduláló hatásaival szemben (Eisenstein et al, 2019).

Számos tanulmány kimutatta, hogy szoros kapcsolat van a neuroendokrin és az immunrendszer között. A korábbi kutatások szerint sokféle opioid receptor található az immunsejteken. Az idegrendszer felszabadíthat olyan opioid peptideket, amelyek kötődhetnek az immunsejtek sejtmembránjában található opioid receptorokkal és így szabályozhatják az immunfunkciókat. Sőt, az immunsejtek a neuroendokrin rendszert módosító opioid peptidek szekréciójával is regulálhatják az immunválaszt. Korábban azt hitték, hogy az opioidok gátolják az immunrendszer működését, de a legújabb kutatások szerint kettős hatást gyakorolhatnak (Liang et al., 2016).

Az opioid-abúzus és az immunrendszer kapcsolata

A heroint, a morfiumot és más opiát fájdalomcsillapítókat még mindig gyakran abuzálják a világon. Az opiát függők több szervi elégtelenségben szenvednek. Az immunfunkció károsodása a legsúlyosabb és a leggyakoribb szövődmények egyike. Akár kísérleti állatoktól, akár emberektől származó veleszületett immunsejtekkel végzett in vitro vizsgálatok, illetve a kísérleti állatokon végzett in vivo vizsgálatok bizonyították, hogy az opiátokkal történő visszaélés gátolja a veleszületett immunitást, mely fokozza a bakteriális fertőzések iránti hajlamot (Yokota et al., 2000).

Sok kutató és klinikus dolgozik újszerű terápiás szerek felfedezése érdekében, melyek az opioidok káros hatását csökkenthetik vagy megelőzhetik az opioid-függőség, tolerancia kialakulását. A heroin függőség kezelésére a hatvanas évek közepén vezették be a metadon fenntartó kezelést (MMT). Hatékony módszer a heroin függő betegek kezelésére, és évek óta széles körben alkalmazzák (McLachlan et al.,1993). Olaszországban egy tanulmány az immunrendszer működését vizsgálta kezeletlen heroin függők és volt heroin függő betegek között, akik hat hónapja kaptak metadon vagy buprenorfin fenntartó kezelést. A kutatás biztató megfigyelése, hogy a heroin függő betegek immunrendszeri rendellenességei a metadonnal és buprenorfinnal végzett kezeléssel szinte normális értékre állíthatók vissza (Sacerdote et al., 2018).

Azonban a hosszú távú MMT vagy magasabb metadon dózis befolyásolhatja az immunrendszer működését, súlyosbítva ezáltal a szisztémás gyulladás következményeit, későbbi idegrendszeri gyulladásokat és károsodásokat okozhat, de még így is jelenleg ez a legjobb alternatíva (Chan et al., 2015).

Az elemzés elkészítésében hatalmas segítséget nyújtott dr. Bencze Dóra immunológus.

Irodalomjegyzék
CDC/NCHS (2018): National Vital Statistics System, Mortality. US Department of Health and Human Services, Atlanta, GA.
Chan, Y. Y., Yang, S. N., Lin, J. C., Chang, J. L., Lin, J. G., Lo, W. Y. (2015): Inflammatory response in heroin addicts undergoing methadone maintenance treatment. Psychiatry research, 226, 1, 230-234.
Eisenstein, T. K. (2019): The Role of Opioid Receptors in Immune System Function. Front. Immunol, 10, 2904.
Florence, C. S., Zhou, C., Luo, F., Xu, L. (2016): The Economic Burden of Prescription Opioid Overdose, Abuse, and Dependence in the United States in 2013. Med Care, 54, 10, 901-906.
Liang, X., Liu, R., Chen, C., Ji, F., & Li, T. (2016): Opioid System Modulates the Immune Function: A Review. Translational perioperative and pain medicine, 1, 1, 5–13.
McLachlan, C., Crofts, N., Wodak, A., Crowe, S. (2013): The effects of methadone on immune function among injecting drug users: a review. Addiction, 88, 2, 257–263.
Morone, N. E., Weiner, D. K. (2013): Pain as the fifth vital sign: exposing the vital need for pain education. Clin Ther, 35, 11, 1728-1732.
Sacerdote, P., Franchi, S., Gerra, G., Leccese, V., Panerai, A. E., Somaini, L. (2008): Buprenorphine and methadone maintenance treatment of heroin addicts preserves immune function. Brain, behavior, and immunity, 22, 4, 606–613.
Vowles, K. E., McEntee, M. L., Julnes, P. S., Frohe, T., Ney, J. P., van der Goes, D. N. (2015): Rates of opioid misuse, abuse, and addiction in chronic pain: a systematic review and data synthesis. Pain, 156, 4, 569-576.
Yokota, T., Uehara, K., Nomoto, Y. (2000): Intrathecal morphine suppresses NK cell activity following abdominal surgery. Canadian journal of anaesthesia, 47, 4, 303–308.

További elemzéseink, amelyek érdekelhetik